08-02. 세척 밸리데이션(Cleaning Validation) 기초

세척 밸리데이션(Cleaning Validation) 기초:허용기준 설정의 근거와 계산법

 

 

세척 밸리데이션
(Cleaning Validation) 기초:
허용기준 설정의 근거와 계산법

 

 

---

 

 

🔹 서론: 세척 밸리데이션은
'허용 가능한 잔류기준'에서 출발한다

• 교차오염 방지를 위한 기준 설정
  • GMP 환경에서 교차오염을 방지하려면,
    세척 후 설비나 기구에 남아도 되는
    최대 허용 잔류물 기준(MACO)을 명확히 설정해야 합니다.
  • 이 기준은 단순히 '눈에 보이지 않음' 수준이 아닌,
    과학적·독성학적 근거에 기반한 수치여야 합니다.
• 규제기관 가이드라인
  • 식약처 「세척 밸리데이션 가이드라인」에서는 
    MACO 산정에 대해 총 세 가지 접근 방식을 제시하고 있습니다.
• 본 포스팅의 구성
  • 이 포스팅에서는 다음 내용을 다룹니다:
    • 각 접근 방식과 실제 계산식 예시 소개
    • 실무에서 기준을 선택할 때 고려해야 할 핵심 사항들 정리

 

---

 

 

1️⃣ 기준 1: 1일 투여량(TDD) 기반 MACO 계산식

 

다음 식으로 허용 기준을 설정할 수 있습니다:

 

MACO = (TDD_previous × MBS) / (SF × TDD_next)

항목	설명
TDD_previous	이전 제품의 1일 최대 투여량 (mg)
TDD_next	다음 제품의 1일 최대 투여량 (mg)
MBS	다음 제품의 최소 배치 크기 (mg)
SF	안전계수(Safety Factor). 일반적으로 1000 적용

 

 

✅ 이 계산법은 허용 노출량과 제품 복용량이
모두 정의된 경우에 가장 널리 사용됩니다.
다음 제품의 복용량이 적을수록 더욱 보수적인 MACO가 산출됩니다.

 

 

 

---

 

 

2️⃣ 기준 2: 일반 허용한도(10 ppm) 기반 간이식

 

두 제품 간 복용량 차이가 크지 않고 독성이 낮은 경우,
다음과 같은 간이식을 적용할 수 있습니다:

 

MACO = 10 × 10^(-6) × MBS

 

• 10 ppm은 일반적인 보편 허용치로 사용되며,
• 단위 환산 시 mg → µg 또는 ppm으로 변환이 필요합니다.

⚠️ 이 기준은 독성학적 근거가 부족하므로, 일반 제품군의 내부 기준이나
정량적 시험이 어려운 기구에 한해 적용하는 것이 바람직합니다.

 

 

 

---

 

 

3️⃣ 기준 3: 독성학적 자료 기반 MACO 산정

 

✅ 3.1. PDE 또는 NOEL 기준 MACO

 

공식적으로 PDE(Permitted Daily Exposure) 값이 정의되어 있거나,
해당 물질의 NOEL(No Observed Effect Level) 값이 확보된 경우
다음과 같이 MACO를 계산할 수 있습니다:

 

MACO = (PDE × MBS) / 최대 1일 복용량

 

또는,

 

MACO = (NOEL × MBS) / (SF × 최대 1일 복용량)

 

※ NOEL 기반 계산 시 안전계수는 독성 강도에
따라 100~1000 범위에서 조정됩니다.

 

 

---

 

✅ 3.2. NOEL 추정식 (독성자료 미비 시)

 

NOEL 값을 직접 확인할 수 없는 경우, 독성자료를 기반으로
다음의 경험공식을 사용하여 추정치를 산정할 수 있습니다:

 

NOEL = (LD50 × BW × 계수) / 2000

 

항목	설명
LD50	실험 동물에서의 반수 치사량 (mg/kg)
BW	평균 체중, 일반적으로 60~70 kg 적용
계수	동물-인체 변이 보정계수 (예: 설치류 → 인간은 0.002, 개 → 인간은 0.01 등)

 

📌 LD50 값은 MSDS(Material Safety Data Sheet) 또는
공식 독성 데이터베이스에서 확인할 수 있습니다.
의약품 제조의 경우, 해당 물질(예: 원료의약품)의 제조사가 제공한
MSDS의 독성 정보를 기준으로 사용하는 것이 바람직합니다.

 

⚠️ 이 방식은 과학적 근거가 불충분한 경우가 있으므로,
독성 전문가의 자문(MSDS 등)을 통한 근거 확보와 문서화가 필수입니다.
주로 규제기관 대응을 위한 참고나 사전 위험평가 용도로 활용됩니다.

 

 

 

---

 

 

🔹 결론: 기준 설정은 계산보다 '근거의 타당성'이 핵심이다

• MACO 기준의 본질
  • MACO 기준은 단순한 수치 계산에서 끝나지 않습니다.
  • 도출된 수치의 근거와 그 선택의 타당성을 명확히 설명할 수 있어야 합니다.
• 실무에서의 기준 적용 원칙
  • 실무에서는 가능한 모든 기준을 검토하여 가장 보수적인 값을 채택하는 것이 원칙입니다.
  • 이에 따른 세척 SOP, 시험항목, 분석법의 정합성 확보가 중요합니다.
• 종합적 고려사항
  • MACO 설정은 단일 공식의 적용보다는 제품 간 복용량, 독성,
    산조건을 종합적으로 고려하여 결정하는 것이 바람직합니다.
  • 재밸리데이션 시에도 이러한 근거를 유지해야 합니다.
• 관련 포스팅 안내:
  • [08-01. 세척 밸리데이션 기초] 포스트에서는 전체 세척 밸리데이션 흐름과 절차를 설명합니다.

 

 

---

 

 

📚 주요 용어 정리

용어	정의
MACO	Maximum Allowable Carry Over. 허용 가능한 최대 잔류량
TDD	Total Daily Dose. 1일 총 투여량
MBS	Minimum Batch Size. 다음 제품의 최소 생산 배치 크기
SF	Safety Factor. 일반적으로 1000 적용
PDE	Permitted Daily Exposure. 인체 허용 일일 노출량 기준
NOEL	No Observed Effect Level. 유해작용이 관찰되지 않은 최대 용량
LD50	실험동물 반수 치사량 (mg/kg)

 

 

 

---

 

 

📕 참고문헌

1. 식품의약품안전처, 「세척 밸리데이션 가이드라인」, 허용기준 설정 파트
2. EMA, "Guideline on setting health based exposure limits"
3. WHO Technical Report Series No. 1019, Annex 3
4. PDA Technical Report No. 49, "Points to Consider for Cleaning Validation"