Annex 15 밸리데이션 실무 해설

Annex 15 밸리데이션 실무 해설

 

Annex 15 밸리데이션 실무 해설
– 적용 원칙과 검증 전략 –

 

본 포스팅은 의약품 제조 산업에서
중요한 공정·설비·분석법 밸리데이션의 핵심 요건과
기준을 종합적으로 제시합니다.

최신 GMP 규정에 부합하는
위험 기반 밸리데이션(Risk-Based Validation, RBV) 방법론에 관한
체계적인 실무 지침과 효과적인 구현 전략을 상세히 기술하였습니다.

 

 

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🔰 Annex 15 밸리데이션의 주요 원칙

Annex 15는 PIC/S 및 EU GMP에서 제정한
의약품 제조 및 품질 관리를 위한
표준적인 밸리데이션 활동 가이드라인으로,
국제적으로 인정받는 규제 준수 지침입니다.

이는 의약품 제조 과정에서 발생할 수 있는
다양한 위험 요소를 사전에 식별하고 관리하기 위한 것입니다.

공정, 설비, 시험법, 세척 방법, 운송 시스템 등 품질과 관련된
모든 영역에서 철저한 설계 기반 검증과 체계적 문서화를 요구합니다.

📌 국제 가이드라인과의 연계

이 가이드라인은
ICH Q8(제품 개발), Q9(품질위험관리), Q10(의약품 품질시스템) 등
국제 조화 가이드라인과의 정합성을 바탕으로 합니다.

특히 Q9 품질위험관리(QRM) 원칙을 핵심 요소로 통합하고 있습니다.

이를 통해 위험 기반 밸리데이션(Risk-Based Validation, RBV)을
밸리데이션 활동의 핵심 전략으로 채택함으로써
자원의 효율적 배분과 높은 품질 보증 수준을 동시에 달성하고자 합니다.

 

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🎯 Annex 15 밸리데이션의 검증 영역별 요구사항

 

Annex 15는 의약품 제조 과정 전반에 걸쳐
다양한 영역에서 밸리데이션을 요구합니다.

각 대상별 밸리데이션 목적과 요건은 제품 품질에 미치는
잠재적 위험과 중요도에 따라 차등 적용됩니다.

아래 표에서는 주요 밸리데이션 대상과 각각의 핵심 요건을 요약하였습니다.

밸리데이션 대상	검증 목적 및 핵심 요건
공정 밸리데이션	제조 공정의 일관성과 품질 적합성 입증
설비 및 유틸리티	제조·포장 설비, HVAC, WFI의 적격성 평가
분석법 밸리데이션	시험 방법의 재현성, 정확성, 정밀성 입증
세척 밸리데이션	잔류물과 교차오염 제거의 효과성 입증
운송/보관 밸리데이션	온도, 습도 등 품질 유지 환경 조건 검증
재밸리데이션	변경관리와 주기적 검토에 따른 재검증

 

 

📊 밸리데이션 대상별 적용 영역

밸리데이션 대상별 적용 영역

 

 

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⚖️ 위험 기반 밸리데이션(Risk-based Validation, RBV) 방법론

위험 기반 밸리데이션(RBV)은
ICH Q9 품질위험관리(QRM) 원칙을 실무에 직접 적용하는 방법입니다.

이 방식은 각 검증 대상의 위험 수준을 평가하고 분류합니다.
고위험 항목에는 철저한 검증과 집중적인 자원을 투입하고,
중·저위험 항목에는 간소화된 절차를 적용해 효율성을 높입니다.

이렇게 자원을 전략적으로 배분하면서 품질 신뢰성과
규제 준수를 확보하는 균형점을 찾는 것이 RBV의 핵심입니다.

🔹 핵심 절차

• 위험도 평가(RPN): 심각도 × 발생빈도 × 검출난이도
• 단계별 접근: 고위험 → IQ/OQ/PQ 전면 적용 / 저위험 → 부분 평가
• VMP와 연계: 위험 분석 결과를 Validation Master Plan에 반영

🔹 적용 사례

설비 구분	검증 전략
A 설비	IQ, OQ, PQ 전체 수행 + 정기 유지보수 검증 문서화
B 설비	IQ/OQ 수행, PQ는 위험도(RPN) 평가 후 유연 적용

 

 

📊 위험 기반 밸리데이션 절차 흐름도

위험 기반 밸리데이션 절차 흐름도

 

 

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🔄 지속적 공정 검증(CPV)과 FDA 규제 조화

CPV(지속적 공정 검증)는 PQ(성능 적격성 평가) 이후 단계로,
실제 생산 환경에서 통계적 모니터링과 데이터 분석을 수행합니다.
이를 통해 제조 공정의 일관성과 품질 안정성을 장기적으로 확인합니다.

CPV는 단순 품질 검사가 아니라 공정 변수와 품질 특성 간
상관관계를 지속적으로 분석하고 추적하여 잠재적 문제를
조기에 발견하고 예방 조치를 취할 수 있게 합니다.

FDA의 Process Validation (2011) 기준은 공정 검증을 3단계로 정의하며,
CPV는 세 번째 단계로 다음과 같은 특성이 있습니다:

• 품질 이상 감지:
  • 제품 품질에서 벗어난 이상 신호를 즉시 감지하고
    경보 시스템으로 바로 대응합니다
• 공정 편차 분석과 조치:
  • 발견된 편차의 근본 원인을 찾아 CAPA를
    수립하고 품질 시스템에 반영합니다
• 데이터 기록과 검토:
  • 모든 공정 변수와 품질 특성 데이터를 수집하고
    정기적으로 검토해 공정 안정성을 확인합니다

 

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⚔️ MFDS vs PIC/S 기준 비교

식품의약품안전처(MFDS)와 국제의약품실사상호협력기구(PIC/S)의
밸리데이션 기준은 세부 요구사항과 적용 범위에서 주요 차이점을 보입니다.
아래 표는 두 기관의 기준을 주요 항목별로 비교 분석한 내용입니다.

항목	PIC/S Annex 15	식약처 GMP 고시
Validation 범위	설계→운전→모니터링을 포함한 통합적 접근	공정 밸리데이션 중심
위험 기반 적용	QRM 기반 RBV 필수	원칙 수준만 명시, 상세 요구사항 없음
VMP	필수 전략 문서, QRM 결과 통합	자율 문서, 공식 요건 없음
재밸리데이션	변경관리와 주기적 재검토 모두 적용	변경 시 재검증 중심, 주기적 재검토 미언급
문서 이력 관리	실시간 문서화 및 이력 추적 필수	기본 보관 기준만 제시

 

 

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📋 밸리데이션 문서 흐름 체계

밸리데이션 문서 체계는 검증 활동의
계획부터 실행, 검토까지 전 과정을
체계적으로 문서화하는 시스템입니다.

아래 표는 밸리데이션 수행 과정에서
단계별로 작성되는 핵심 문서와 그 정의를 나타냅니다.

단계	정의
VMP	Validation Master Plan – 전사적 전략 문서
URS	User Requirement Specification – 사용자 요구사항 명세
DQ	Design Qualification – 설계 적격성 평가
IQ	Installation Qualification – 설치 적격성 평가
OQ	Operational Qualification – 운전 적격성 평가
PQ	Performance Qualification – 성능 적격성 평가
CPV	Continued Process Verification – 지속적 공정 검증

 

 

📊 밸리데이션 문서 흐름도

밸리데이션 문서 흐름도

 

 

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⚠️  밸리데이션 실패 및 편차 발생 시 관리방안

밸리데이션 과정에서 발생할 수 있는 실패나 편차는
제품 품질과 규제 준수에 직접적인 영향을 미칠 수 있으므로,
체계적이고 신속한 대응이 필수적입니다.
다음은 Annex 15 기준에 따른 관리 방안입니다:

• 실패나 일탈 발생 시 Deviation 문서에
  관련 정보와 상황을 정확히 기록해야 합니다
• QA부서는 제품 품질과 환자 안전에
  미치는 영향을 분석하고 후속 조치를 결정합니다
• 필요한 경우 해당 단계를 반복하고 재검증하며,
  근거와 변경 이력을 문서화하고 수정된 프로토콜에 따라 진행합니다
• Annex 15는 비정상 결과 발생 시
  과학적 근거, 문서화, 평가 이행을 요구하며,
  모든 의사결정과 조치는 추적 가능해야 합니다

 

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🖥️ 컴퓨터화 시스템 밸리데이션 (CSV) 통합 전략

컴퓨터화 시스템 밸리데이션(CSV)은 의약품 제조 환경에서
데이터 무결성과 시스템 신뢰성을 보장하는 핵심 요소입니다.
다음은 CSV와 밸리데이션의 연계 포인트입니다:

• Annex 15와 Annex 11은 연결되어 있어 제약 제조 환경에서
  컴퓨터 시스템 검증과 밸리데이션을 함께 수행해야 합니다
• IQ/OQ 단계에서는 CSV 요건을 반드시 적용해야 하며,
  하드웨어 검증뿐만 아니라 소프트웨어 기능, 데이터 정확성,
  보안 요소까지 모두 검증해야 합니다
• 감사 추적, 접근 제어, 데이터 백업/복구, 시스템 보안,
  전자서명은 반드시 검증 범위에 포함해야 하며,
  이런 항목들은 21 CFR Part 11 같은 규제와 연결하여 검증해야 합니다

 

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📝 Annex 15 규제 대응 필수 점검사항

Annex 15 규정을 준수하기 위한 필수 점검 항목들입니다.
밸리데이션 활동 전반에 걸쳐 다음 체크리스트를 활용하여
주요 요구사항이 충족되었는지 확인하세요.

이 체크리스트는 규제 기관의 실사 대비와 내부 품질 감사 시
유용한 가이드라인으로 활용될 수 있으며,
각 항목에 대한 준수 여부를 정기적으로 점검함으로써
밸리데이션 시스템의 지속적인 개선과 최신 규제 요건 충족을 보장할 수 있습니다.

항목	확인 여부
VMP 수립 및 승인 여부	☐
각 단계별 검증 문서 완비	☐
위험도 평가 결과 존재 및 적용	☐
CPV 모니터링 시스템 구축	☐
Deviation 문서 관리 체계	☐
컴퓨터화 설비의 CSV 적용 여부	☐

 

 

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💬 밸리데이션에 관한 중요 Q&A

Q1. '동시 검증(Concurrent Validation)'은
언제 허용되며, 유의사항은 무엇인가요?

A. 동시 검증은 매우 제한적인 상황에서만 허용되며,
반드시 과학적 근거와 규제 요건을 충족해야 합니다.

• 적용 조건: 환자 치료의 시급성 등 예외적 상황에서 사용 가능
• 필수 요건:
  • 위험-이익 평가 및 사전 승인(QA)
  • 실시간 데이터 수집 및 즉시 대응 체계
  • 정상 밸리데이션 수준의 문서화 및 절차 적용 (IQ/OQ/PQ 포함)
• 위반 시 위험: 미승인 동시 검증은 GMP 위반으로 간주될 수 있음

📖 근거:

• PIC/S GMP Annex 15 5.16항
• 품질보증부(QA)의 사전 검토 및 승인 필수

Q2. 밸리데이션 문서의 변경, 폐기, 보존은 어떻게 관리해야 하나요?

A. 밸리데이션 문서는 변경·폐기·보관 모든 단계에서 문서 무결성과 추적성을 확보해야 합니다.

• 변경 시:
  • 책임자 승인, 서명·날짜 기재, 버전 관리 및 변경 사유 명시
  • 변경 영향 평가 문서화
• 폐기 시:
  • 문서에 '폐기' 표시 후, 규정된 기간 보존
  • 무단 폐기 방지 조치(예: 파쇄·폐기 기록 관리 등) 필요
• 보존 기준:
  • 완제의약품의 유효기간 만료 후 최소 1년 이상
  • 내부 기준에 따라 유효기간 + 5년 보존도 일반적

📖 근거:

• PIC/S GMP Annex 15 15.2~15.9
• WHO TRS No.986, 21 CFR Part 211 Subpart J

 

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🏁 결론 및 실무 적용 전략

Annex 15 밸리데이션은 의약품 제조 품질 보증의 핵심 기반입니다.
위험 기반 접근법(RBV)을 통해 효율적인 자원 배분과 높은 품질 신뢰성을
동시에 달성할 수 있으며, 체계적인 문서화와 지속적인 모니터링을 통해
규제 준수와 환자 안전을 보장합니다.

성공적인 밸리데이션 구현을 위해서는 VMP 수립, 위험도 평가,
단계별 검증, CPV 운영, 편차 관리 등 모든 요소가 유기적으로 연결되어야 합니다.

특히 국내외 규제 기준의 차이를 이해하고
더 높은 수준의 요구사항에 맞춰 시스템을 구축하는 것이 중요합니다.

밸리데이션은 단순한 규제 준수를 넘어 제품 품질 향상과
공정 최적화를 위한 전략적 도구로 활용되어야 합니다.

지속적인 개선과 업데이트를 통해 변화하는
규제 환경에 능동적으로 대응해야 합니다.

💡 실무 적용 시 핵심 포인트

• 위험 기반 접근: 고위험 영역에 집중적 검증, 저위험 영역은 효율적 관리
• 문서화 체계: 모든 검증 활동의 추적 가능성과 무결성 확보
• 지속적 모니터링: CPV를 통한 실시간 품질 관리 및 예방적 조치
• 규제 대응: 국내외 기준 모두 충족하는 통합적 접근법 적용